正山小种（LS），又称拉普山小种，是中国东南部武夷山区采用当地新鲜茶叶（Camelliasinensisvar.sinensiscv.Bohea）独家生产的著名中国传统红茶。近年来，人们对于红茶的潜在健康益处进行了探索，发现红茶具有预防肥胖、缓解代谢综合征、预防结肠炎等药理活性。然而，红茶引起的这些健康益处背后的作用机制尚不清楚。近期，来自沈阳药科大学中药学院的贾景明教授团队在nutrients上发表题为“BlackTeaReducesDiet-InducedObesityinMiceviaModulationofGutMicrobiotaandGeneExpressioninHostTissues”的文章揭示了红茶的抗肥胖作用及机制。
研究者首先给予C57BL/6J小鼠高脂饮食（HFD）诱导肥胖，同时灌胃LS进行治疗（ConvRHFD-LS组），发现LS可减少HFD诱导的小鼠体重增加，降低肝脏总胆固醇和甘油三酯水平，抑制脂质积累。接着，研究者给予HFD喂养的小鼠抗生素混合物治疗，以消耗肠道微生物，建立假无菌小鼠（PGFHFD小鼠），用来研究肠道菌群对HFD引起的肥胖的影响。结果发现，与基础饲料饲养的对照组小鼠（ConvRChow小鼠）相比，PGFHFD小鼠的体重和脂质积累无明显增加，表明肠道微生物群参与了HFD诱导的小鼠肥胖。
研究者进一步将从ConvRHFD-LS组收集的完整（未培养）微生物群转移到HFD喂养的小鼠（ConvDHFD组），评估LS治疗的动物的肠道微生物群对HFD引起的小鼠代谢症状的影响。结果发现，ConvDHFD组小鼠体重和脂质积累均显著低于ConvRHFD组。表明肠道菌群参与了LS对HFD诱导的小鼠肥胖的预防作用。另外，研究者给予PGFHFD小鼠LS治疗，发现在没有肠道菌群参与的情况下，LS不会直接显著改变肥胖相关性状。
图1.LS对高脂饮食诱导的小鼠体重增加和脂质积累的影响。
研究者进一步将LS提取物分为红茶生物碱、红茶多酚和粗茶多糖三个部分，以确定LS中具有抗肥胖功效的活性成分。结果发现，LS提取物的抗肥胖作用主要归因于其生物碱部分，多糖部分起次要作用，而红茶多酚则没有抗肥胖作用。
图2.LS中生物碱、多糖和多酚对高脂饮食诱导的小鼠体重增加和脂质积累的影响。
研究者进一步对从各组小鼠结肠分离的微生物样品进行16SrRNA测序，检测LS对肠道微生物群组成的影响。结果发现，HFD和LS干预均导致小鼠微生物群组成发生显著变化，LS可逆转由HFD喂养引起的肠道菌群失调，并富集特定的细菌种类。接着，研究者评估了与LS改变的结肠微生物群落相关的功能途径，发现这些途径与能量代谢密切相关。
图3.LS改变HFD喂养小鼠的菌群组成。
研究者进一步利用RNA-seq分析不同组小鼠的肝脏，观察HFD和LS对肝脏基因表达的影响。与ConvRChow组小鼠相比，ConvRHFD组小鼠的差异基因富集于胆固醇代谢、脂肪酸降解和胰岛素抵抗等通路。LS可以逆转HFD喂养改变的小鼠肝脏基因表达。
图4.经HFD或LS处理后，ConvR小鼠的肝脏基因受到调控。
为了评估LS干预引起的微生物组成结构变化是否影响组织基因表达，研究者分别比较了PGFHFD-LS和PGFHFD以及ConvRHFD-LS和ConvRHFD小鼠肝脏基因表达。结果发现，LS治疗的ConvR小鼠差异基因总基因数比LS治疗的PGF小鼠多9.5倍，表明肝脏中对LS治疗的反应很大一部分是由肠道菌群决定的。研究者接着对PGF和ConvR小鼠独特和重叠的差异基因进行KEGG通路分析，发现肠道菌群改变的基因表达直接调控宿主的表观遗传编程。
图5.LS对PGF和ConvR小鼠肝脏转录的调节作用。
研究者进一步对不同处理组(ConvRChow、ConvRHFD和ConvRHFD-LS)小鼠的肝脏进行了简化甲基化测序(RRBS)，以研究HFD和LS对DNA甲基化的影响，以及DNA甲基化与肝脏中基因表达的关系。结果发现，LS可以预防肥胖，并改变HFD喂养小鼠肝组织中与肥胖或2型糖尿病相关的表观遗传生物标志物。
图6.肝脏基因表达与DNA甲基化的关系。
印迹基因在胚胎的生长发育、某些遗传疾病和癌症中起着重要作用。DNA甲基化是印迹等位基因沉默的关键。研究者进一步对不同处理组(ConvRChow、ConvRHFD和ConvRHFD-LS)小鼠的精子进行RRBS分析，发现HFD可能通过改变印迹基因的甲基化状态影响子代的生长发育和成年能量稳态，而HFD喂养的小鼠补充LS可能通过改变小鼠精子的表观遗传重编程在一定程度上阻止了HFD对子代的影响。
总之，红茶可以通过调节肠道菌群的组成来减少肥胖和糖尿病相关症状。此外，红茶改变了小鼠肝组织和精子中的组织基因表达和DNA甲基化状态。这些研究表明红茶可以预防和治疗肥胖和相关的代谢紊乱，并可能弥补父辈高脂肪饮食对后代健康的不利影响。
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